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Eine Einnistung ist grundsätzlich nur während des "Implantationsfensters" (5.-10. Tag der Gelbkörperphase) möglich. Frühere Einnistungen werden durch die Gebärmutterschleimhaut zuverlässig verhindert, während verspätete Implantationen zwar möglich sind, aber zu einem großen Teil zu Fehlgeburten führen.
Verspätete Implantationen, die gelegentlich beobachtet werden führen - wie die obenstehende Abbildung zeigt - zu einem massiven Anstieg an Fehlgeburten und auch zu Komplikationen im Schwangerschaftsverlauf.

Voraussetzung ist ein zeitgerecht entwickelter Embryo, der die Gebärmutterhöhle normalerweise am 5. Entwicklungstag im Stadium der Blastocyste erreicht. Gleichzeitig muss die Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) durch ausreichende Mengen an Progesteron und Estrogenen vorbereitet worden sein. Sobald der Embryo die Gebärmutter erreicht hat, nimmt er über Botenstoffe (z.B. Hormone) Kontakt mit der Mutter auf, auf die die Gebärmutter durch die Sekretion von Botenstoffen antwortet. Auf diese Weise beeinflussen sich die Entwicklung von Gebärmutterschleimhaut und Embryo gegenseitig.

Diesen Austausch von Botenstoffen nennt man 'Embryo-maternalen Dialog', in dem das Schwangerschaftshormon (hCG), als eines der frühesten embryonalen Signale, möglicherweise eine wichtige Einnistungsfördernde Rolle spielt (Licht et al. 2001).
Eine therapeutische Unterstützung der Implatation kann z.B. durch die Gabe von Progesteron oder durch blutgerinnnungshemmende Substanzen (Heparin und Aspirin) erfolgen.
Auch das Anritzen der Schleimhaut im Vorzyklus zu einer IVF/ICSI-Behandlung ("Endometrial Scratching") scheint die Implantationsrate zu verbessern (Maßnahmen zur Verbesserung der Implantation)

Nach dem 'Schlüpfen' ('hatching') des Embryos aus der Eizellhülle (Zona pellucida) kommt es über so genannte Integrinmoleküle zur direkten Kontaktaufnahme mit der Gebärmutterschleimhaut. Dannach dringen die embryonalen Zellen in die Gebärmutterschleimhaut ein und bilden den Mutterkuchen (Plazenta), der den Embryo ab diesem Zeitpunkt ernährt. Der korrekte Ablauf dieser Implantationsvorgänge ist nicht nur für die Etablierung der Schwangerschaft von entscheidender Bedeutung, sondern auch für einen problemlosen Schwangerschaftsverlauf bis zur Geburt.

Ablauf der Implantation
"Schlüpfen" (= hatching) der Blastozyste am 5. Entwicklungstag

Am Ende des 5. Entwicklungstages befindet sich der menschliche Embryo im Stadium der expandierten Blastozyste und schlüpft aus der Eizellhülle (Zone pellucida), die bisher das Anheften des Embryos an das umgebende Gewebe verhindert hat. Von nun an kann der Embryo direkten Kontakt mit der Mutter aufnehmen und die Einnistung (Implantation) beginnen.

Annäherung (Apposition) und Anheften (Attachment) an die Gebärmutterschleimhaut

Wenn der Embryo die Gebärmutterhöhle am 5. Entwicklungstag erreicht, ist die Schleimhautoberfläche noch mit einer Schicht von Mucopolysacchariden (MUC-1) überzogen, die sie vor dem Eindringen von Krankheitserregern, aber auch vor dem "Andocken" des Embryos schützt.

Während der Annäherung des Embryos an das Endometrium (Apposition) beginnt der "Embryo-maternalen Dialog" – ein intensiver Austausch über Botenstoffe zwischen Mutter und Kind (Hormone, Cytokine, Wachstumsfaktoren).

Der Embryo-maternalen Dialog hat u.a. zur Folge, dass an der Einnistungsstelle die schützende MUC-1-Schicht verschwindet. Statt dessen werden spezielle Integrinmoleküle and der Oberfläche des Endometriums freigelegt, an die sich der Embryo nach dem Schlüpfen über seine Oberflächenstrukturen binden und so den ersten festen Kontakt zwischen dem Embryo und dem Endometrium der Mutter herstellen kann.

Invasion in die Gebärmutterschleimhaut

Nach dem Andocken breiten sich die den Embryo umgebenden "Trophoblasten" zunächst auf der Fläche des Endometriums aus, die später den Mutterkuchen (Plazenta) bildet.
Man nennt diesen Vorgang "spreading" (= ausbreiten)

Danach erfolgt das Eindringen der Trophoblasten in die Tiefe der Gebärmutterschleimhaut und schließlich in die mütterlichen Blutgefäße (Spiralarterien), die sie modifizieren und so die Versorgung des Kindes mit mütterlichem Blut sicherstellen.
Die Folgen von Problemen, die in diesem Abschnitt der Implantation auftauchen, werden meist erst am Ende der Schwangerschaft offensichtlich (Gestosen, Mangelversorgung des Kindes, vorzeitige Placentaablösung etc.).

Die Einnistung des Embryos (Implantation) in der Gebärmutterschleimhaut ist ein komplexer Prozess, der nur gelingen kann, wenn ein optimaler Embryo zum optimalen Zeitpunkt auf eine optimale Gebärmutterschleimhaut trifft.

Gründe für eine gestörte embryonale Einnistung können entweder eine nicht optimalen Entwicklung des Embryos, eine nicht optimalen Aufbau der Gebärmutterschleimhaut oder eine gestörte Kommunikation zwischen Mutter und Kind (Embryo-maternaler Dialog) sein.

Eine suboptimale embryonale Entwicklung ist die häufigste Ursache für eine gestörte Implantation. Die meist zugrundliegende "schlechte Eizellqualität" ist der am schwierigsten zu fassende Parameter, da sie zum Einen auf der Unversehrtheit und Vollständigkeit des genetischen Materials beruht, zum Anderen aber auch vom Mikromilieu während der Entwicklung im Eierstock abhängt. Dieses Mikromilieu kann durch Erkrankungen wie z.B. die Endometriose gestört sein. Zusätzlich gibt es noch weitere endokrine Störungen, die zu einer gestörten Follikelreifung führen können (Ovarialinsuffizienz). Eine morphologisch optimale Blastozyste kann allerdings u.U. auch unfähig sein, rechtzeitig zu schlüpfen.

Darüber hinaus können Gerinnungsstörungen (Faktor-V-Leidenmutation, Prothrombinmutation, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel etc.) zu einer Neigung zu Bildung von Mikrothrombosen an der Einnistungsstelle führen und so die Implantation kompromittieren.

Die häufigsten Ursachen einer fehlerhaften Implantation sind Chromosomenstörungen des Embryos, unbehandelte Schilddrüsenstoffwechselstörungen, Störungen des Zuckerstoffwechsels und Autoimmunerkrankungen wie das Antiphospholipid-Syndrom oder die Hashimoto Thyreoiditis, deren Antikörper die Einnistung des Embryos hemmen und so zu Sterilität oder frühen Fehlgeburten führen können.

Je nach Schwere der Einnistungsstörung kommt es im maximalen Fall gar nicht zum Eintritt einer Schwangerschaft (Sterilität), während bei weniger gravierenden Problemen oder Problemkombinationen, eine initiale Einnistung möglich ist, diese aber in einer Fehlgeburt im ersten Trimenon der Schwangerschaft endet.

Bei leichter Ausprägung der Störung ist eine zunächst optimale Entwicklung der Schwangerschaft möglich, wobei die typischen Probleme einer Einnistungsstörung erst am Ende der Schwangerschaft evident werden, wenn Probleme wie intrauterine Wachstumsverzögerung, Gestosen und Frühgeburtlichkeit auftreten können.

Bei eng aufeinanderfolgenden Fehlgeburten oder wenn ein Embryotransfer wiederholt nicht zu einer Schwangerschaft geführt hat, ist eine ausführliche Diagnostik auf Einnistungsstörungen sinnvoll.

Im Rahmen der Diagnostik wird eine ausführliche Nüchternblutentnahme mit einer Chromosomenanalyse, einer Hormonbasis- und einer Stoffwechseldiagnostik, sowie der Ausschluss eines Antiphospholipidyndroms und einer Hashimoto Thyreoiditis durchgeführt.

Darüber hinaus sollte die Gebärmutter mit Hilfe einer Hysteroskopie nach Einnistungshindernissen untersucht und ggf. eine chronische Entzündung ausgeschlossen werden. Falls noch nicht durchgeführt, kann zum Ausschluss einer Endometriose auch eine Bauchspiegelung (Laparoskopie) sinnvoll sein.

Je nach den Ergebnissen der Diagnostik und der zugrundeliegenden Klinik gibt es eine Reihe von therapeutischen Optionen.

Allenfalls sollte nach Vorliegen der Ergebnisse eine genaue Evaluation im Gespräch mit dem betreuenden Reproduktionsmediziner erfolgen.

An erster Stelle sollte immer die Optimierung schlecht eingestellter Systeme (Schilddrüsenstoffwechsel, Zucker- und Folsäurestoffwechsel) stehen. Je nach Befund ist dann eine Ovarielle Stimulationstherapie, ggf. in Verbindung mit einer Lutealphasensubstitution empfehlenswert. Liegt eine Gerinnungsstörung oder Antikörpererkrankungen vor sind zudem häufig Blutgerinnungs-hemmende Medikamente wie Heparin oder Aspirin sinnvoll.

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg bietet im Rahmen einer IVF/ICSI-Therapie oder bei Kryozyklen auch weiterführende Maßnahmen wie "Assisted Hatching" oder "Endometrial Scratching" an. Unter dem folgenden Link können Sie sich näher über diese Themen informieren:

Maßnahmen zur Verbesserung der Implantation

Eine der häufigsten Erkrankungen der jungen Frau ist die Anfang des 20. Jahrhunderts von dem japanischen Chirurgen und Pathologen Haruko Hashimoto beschriebene Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyoreoiditis).

10-15% aller Frauen entwickeln im Laufe ihres Lebens eine Hashimoto-Thyreoiditis.

Hashimoto-Thyreoiditis tritt vorwiegend nach hormonellen Umstellungen (Pubertät, nach einer Schwangerschaft, Menopause) oder nach einem Jodexzess (z.B. Kontrastmitteluntersuchungen) auf.

Es handelt sich hierbei um eine schmerzlose Entzündung der Schilddrüse, die durch körpereigene Antikörper (TPO-Antikörper) und körpereigene weisse Blutzellen (T-Lymphozyten) hervorgerufen wird.

Zu Beginn der Erkrankung tritt häufig eine vorübergehende Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) auf, die aber von den meisten Patientinnen nicht wahrgenommen wird. Nach einer mehr oder weniger langen Phase der Euthyreose (normale Schilddrüsenfunktion) tritt schließlich in der Regel eine Schilddrüsenunterfunktion ein, wenn die Schilddrüse weitgehend zerstört ist.

In der Phase normaler Schilddrüsenfunktion ist die Diagnose der Hashimoto-Erkrankung nur durch Bestimmung der TPO-Antikörper oder durch eine Ultraschalluntersuchung möglich.

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg empfiehlt deshalb bei allen Kinderwunschpatientinnen die Bestimmung des TSH-Werts im Serum und der TPO-Antikörper.

Der Schilddrüsenstoffwechsel bei Kinderwunsch Die Schilddrüse als gynäkologisches Schlüsselorgan

Auch TSH-Werte im Serum, die im oberen Normbereich liegen (> 2.5 mIU/L), führen bereits zu einer deutlichen Verschlechterung der Ergebnisse einer Kinderwunschbehandlung und zu einer Beschleunigung der Schilddrüsenzerstörung bei der Hashimoto-Thyreoiditis.

Eine Vielzahl aktueller Studien konnte zeigen, dass auch bei normalen TSH-Werten im Serum die Fehlgeburtsrate bei Hashimotopatientinen etwa 4-fach höher liegt als bei Nicht-Hashimoto-Patientinnen.

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg empfiehlt in der Konsequenz dieser Daten bei TSH-Werten > 2.5 mIU/L immer die Einstellung mit L-Thyroxin.

Beim Vorliegen einer Hashimoto-Thyroiditis sollte unabhängig vom TSH-Wert im Serum immer eine niedrig-dosierte L-Thyroxin-Gabe in Verbindung mit Selen erwogen werden.

Die Vorbehandlung mit L-Thyroxin verbessert also die klinischen Schwangerschaftsraten in der IVF/ICSI-Behandlung signifikant und signifikant die Fehlgeburtsraten im hohen Maße. Als Konsequenz stieg die Rate an gesund geborenen Kindern ("baby-take-home-Rate") um den Faktor 2,7.

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg achtet daher vor diesen aufwändigen Therapien sorgfältig auf eine korrekte Schilddrüsenfunktion. Der TSH-Wert sollte immer zwischen 0,4 und 1,5 mIU/L liegen.

Die Einnistung des Embryos (Implantation) kann auch durch hoch-titrige TPO-Antikörper bei normaler Schilddrüsenfunktion gehemmt werden.

Die Entzündungsaktivität und die Höhe der Antikörper kann mit Hilfe einer Behandlung mit Selen reduziert werden.

Im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung bei Hashimoto-Thyreoiditis befürwortet das Kindewunschcentrum Nürnberg deshalb eine VorBehandlung mit Selen.

In Analogie zur Situation beim Vorliegen von Antiphospholipid-Antikörpern kann ggf. auch ein Therapieversuch mit Heparin und Aspirin 100 erwogen werden (vgl. Maßnahmen zur Verbesserung der Implantation).

Während die Hashimoto-Patientin vor der Schwangerschaft auf die Einnahme von Jodid verzichten sollte, um die Erkrankungsaktivität nicht zu erhöhen,

... muss in der Schwangerschaft neben der obligatorischen Einnahme von Folsäure auch die Gabe von 150 ug Jodid empfohlen werden, um die Bedürfnisse des Embryos zu stillen.

Während der ganzen Schwangerschaft muss subtil auf eine gute Schilddrüsenfunktion geachtet werden, da eine nicht optimale Funktion zum einen zur Zunahme von Fehlgeburten, Frühgeburten und weiteren Problemen im Schwangerschaftsverlauf führt,

... zum anderen aber auch die psychomotorischen Entwicklung des Kindes und die Entwicklung der Intelligenz von einer guten Schilddrüseneinstellung abhängt.

Diagnostik der Schilddrüsenfunktion

Die Schilddrüsenfunktion hat eine eminent wichtige Bedeutung für den adäquaten Ablauf von Ovarialzyklus, embryonaler Implantation und Schwangerschaft. Bereits Vorstufen von Schilddrüsen-Unter- und Überfunktionen (latente Hypo- oder Hyperthyreosen) können zu erheblichen Störungen des Zyklus und des reproduktiven Systems führen. Die sorgfältige Untersuchung der Schilddrüsenfunktion wird deshalb bei nahezu jeder gynäkologisch-endokrinologischen Diagnostik durchgeführt.

Das Screening auf Schilddrüsenfunktionsstörungen umfasst zunächst nur die Bestimmung des basalen TSH-Werts im Serum, der vor einer geplanten Schwangerschaft im besten Fall zwischen 0,4 und 2 mIU/l liegt. Die von vielen Labors angegebenen oberen Grenzwerte sind für gynäkologische Fragestellungen zu hoch.

Sollte das TSH auffällig sein, wird die Bestimmung der freien Schilddrüsenhormone (fT3 und fT4) unabdingbar um latente von manifesten Schilddrüsenstörungen unterscheiden zu können.

Bei (latenter) Hypothyreose sollten zur weiteren Abklärung die TPO-Antikörper bestimmt werden, die das Vorliegen einer Hashimoto Thyreoiditis (Autoimmunthyreoiditis) anzeigen. Die Hashimoto-Thyreoiditis zeigt sich durch eine initiale Hyperthyreose durch Zellzerfall, gefolgt von einer Phase normaler Schilddrüsenfunktion. Langfristig münden fast alle Hashimoto-Thyroiditiden in eine (latente) Hypothyreose. Neben der Schilddrüsenfunktion selbst ist für die Gynäkologie auch die Höhe des TPO-Antikörpertiters von hoher Bedeutung, da TPO-AK einerseits die Implantation behindern können, andererseits aber auch transplazentar auf das Kind übertragen werden und dort Hyperthyreosen auslösen können. Gleiches gilt für die TSI-Antikörper (= TRAK), die sich beim Morbus Basedow finden und eine (latente) Hyperthyreose verursachen können. Bei jeder manifesten Schilddrüsendysfunktion sollte zusätzlich eine internistisch-nuklearmedizinische Abklärung mittels bildgebender Verfahren erfolgen.

Der Schilddrüsenstoffwechsel bei Kinderwunsch

Hashimoto Thyreoiditis

Therapie der Schilddrüsenfunktion

Die weitaus häufigste Störung in der gynäkologischen Praxis ist die latente Hypothyreose, die bei Kinderwunsch, Zyklusstörungen, Haarausfall oder anderen Störungen zwingend mit L-Thyroxin behandelt werden sollte. L-Thyroxin sollte zunächst niedrig dosiert (25-50 ug / Tag), morgens nüchtern gegeben werden. Nach einer TSH-Kontrolle 3-4 Wochen später muss die Dosis gegebenenfalls angepasst werden. Das Ziel ist ein TSH im niedrig-normalen Normbereich (0,4-1,5 mIU/l). Übersuppressionen sind ebenso zu vermeiden wie eine insuffiziente Einstellung. Bei latenter oder manifester Hyperthyreose sollte die Einstellung mit Thyreostatika, bzw. die operative oder nuklearmedizinische Therapie interdisziplinär geplant werden.

Schilddrüse und Reproduktion

Schilddrüsenfehlfunktionen aller Art haben einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf die Funktion der Eierstöcke und können direkt oder indirekt zu einer Ovarialinsuffizienz führen. So führt eine (latente) Hypothyreose durch den stimulierenden Einfluss von TRH, häufig zu einer Hyperprolaktinämie. Auch auf die embryonale Implantation scheint die Schilddrüsenfuktion einen relevanten Einfluss zu haben.

Vor jeder Sterilitätstherapie ist die Diagnostik und korrekte Einstellung der Schilddrüse ein unbedingtes Muss.

Vor allem die Hashimoto-Thyreoiditis führt zudem zu einer deutlichen Verschlechterung der embryonalen Implantation, die unbehandelt zu einer Verschlechterung der Ergebnisse der assistierten Reproduktion und zu einer signifikanten Erhöhung der Fehlgeburtenrate führt.

Bei TSH-Werten > 2.5 mIU/l werden die Erfolgsraten im IVF/ICSI und der Schwangerschaftsverlauf durch eine Schilddrüseneinstellung mit L-Thyroxin nach aktuellen Studien nachweislich verbessert. So zeigt eine aktuelle Metaanalyse aller verfügbarer Studien eine signifikante Erhöhung der Schwangerschaftsrate nach IVF/ICSI um den Faktor 1,75, eine Halbierung der Fehlgeburtsrate und eine deutliche Erhöhung der Rate an geborenen Kindern.

Schilddrüse und Schwangerschaft

Mit Beginn der Schwangerschaft weist die Regulation der Schilddrüsenfunktion einige Besonderheiten auf. Insbesondere kommt dem Schwangerschaftshormon (hCG) hier eine wichtige Rolle zu. TSH und hCG sind zwei Glykoproteinhormone mit gleicher a - und homologer β-Untereinheit. Wenn hCG, wie in der Frühschwangerschaft, in hohen Konzentrationen auftritt, kann es eine Verbindung zum TSH-Rezeptor aufbauen und dort eine vermehrte Aktivität hervorrufen. Besonders die „asialo“-Varianten von hCG sind in dieser Hinsicht aktiv. Die hCG-Wirkung ist verantwortlich für die gelegentlich bei Geminigraviditäten und Blasenmolen auftretenden manifesten Schilddrüsenüberfunktion. Diese müssen meist nur symptomatisch behandelt werden, da sie vorübergehend sind.

Schilddrüsenantikörper haben per se einen negativen Einfluss auf die Implantation.

So haben Patientinnen mit TPO-Antikörpern im IVF-Programm eine normale Schwangerschaftswahrscheinlichkeit aber signifikant erhöhte Abbruchraten.

Aktuelle Metaanalysen zeigen eindeutig den Zusammenhang zwischen der Präsenz von Schilddrüsenantikörpern und dem Risiko einer Fehlgeburt selbst bei (noch) normaler Schilddrüsenfunktion.

Aber auch im späteren Verlauf der Schwangerschaft können TPO- und TSI-Antikörper über die Plazenta auf das Kind übergehen und Schilddrüsenüberfunktionen des Kindes hervorrufen, die zu beschleunigtem Herzschlag beim Kind (fötale Tachykardie), intrauteriner Wachstumsretardierung und im Extremfall zum intrauterinen Fruchttod führen können.

Eine L-Thyroxintherapie bei Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) oder Vergrößerung der Schilddrüse (Struma) sollte in der Schwangerschaft unbedingt weitergeführt werden. Zusätzlich sollte (auch bei Hashimoto Thyreoiditis) eine Jodidprophylaxe durchgeführt werden, da L-Thyroxin die Plazentaschranke nicht überwindet. Bei Hyperthyreose solle eine thyreostatische Therapie in möglichst niederiger Dosis sofort nach Diagnosestellung eingeleitet werden.

Schilddrüse und Psyche

Schilddrüsendysfunkionen sind für den Gynäkologen wichtige Differentialdiagnosen zum klimakterischen Syndrom, zur endogenen Depression und gelegentlich zum Prämenstruellen Syndrom (PMS). Insbesondere bei Hyperthyreosen finden sich gehäuft manisch-depressive Zustandsbilder, hysterische Reaktionen verbunden mit Konzentrations- und Denkstörungen. Die weitaus häufigeren Schilddrüsenunterfunktionen führen typischerweise zur allgemeinen Verlangsamung und zu depressiven Psychosen.

Die Nicht-Einnistung morphologisch optimaler Embryonen ist eines der letzten ungelösten Probleme der assistierten Reproduktion.

Wenn dies wiederholt auftritt, sollte zunächst eine sorgfältige Diagnostik auf Einnistungsstörungen des Embryos erfolgen, die eine Chromosomenanalyse beider Partner, die Gerinnungsanalytik, eine Hormonbasisdiagnostik, sowie den Ausschluss einer Schilddrüsenerkrankung (Hashimoto Thyreoiditis) und einer Störung im Zuckerstoffwechsel (Insulinresistenz) oder des Folsäurestoffwechsels beinhaltet.

Bei auffälligen Befunden ist vorrangig eine sorgfältige Einstellung der betroffenen Fehlfunktion anzustreben.

Assisted Hatching

In manchen Fällen ist die Eihülle (Zona pellucida) zu dick und der Embryo, der diese Zone pellucida enzymatisch andauen muss, tut sich schwer, rechtzeitig aus der Hülle zu schlüpfen. (Embryonalentwicklung, Die Einnistung des Embryos (Implantation)) Hier kann es sinnvoll sein, mit Hilfe eines Lasers oder mechanisch eine "Sollbruchstelle" in die Zone pellucida zu platzieren, um dem Embryo das schlüpfen zu erleichtern (Assisted Hatching).

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg empfiehlt diese Option im Rahmen von IVF/ICSI-Behandlungen oder Kryozyklen wenn die Zone pellucida eine gewisse Dicke überschreitet.

Endometrial Scratching

In den vergangenen Jahren hat das "Endometrial Scratching" bei Einnistungsproblemen und bei Patientinnen mit habituellen Aboren zunehmend an Bedeutung gewonnen.

Schilddrüse und PsycheIm Vorzyklus (20. - 24. Zyklustag) wird der Gebärmutter dabei mit einer Kunststoffpipelle eine kleine Verletzung zugefügt. Falls sinnvoll und erwünscht kann die in diesem Rahmen gewonnene Gewebeprobe auch genutzt werden, um auf das Vorliegen einer chronischen Entzündung oder auf bestimmte immunologische Parameter in der Gebährmutter zu untersuchen.

Bei Frauen mit mehreren Nicht-Einnistungen trotz optimaler Embryonen, zeigen die vorliegenden Studien eine signifikante Verbesserung der klinischen Schwangerschaftsrate und der Lebendgeburtenrate nach dem "Endometrial Scratching". Möglicherweise ist dies auf eine verstärkte Gefäßneubildung an der Biopsiestelle (Vaskularisation) zurückzuführen.

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg empfiehlt das Endometrial Scratching dann, wenn in Vorzyklen trotzt guter Embryonen noch keine Schwangerschaft eingetreten ist, auch wenn dieses Verfahren immer noch als experimentell einzustufen ist.

Behandlung mit Heparin und Aspirin

Eine klassische Ursache für Einnistungsstörungen und wiederholte Fehlgeburten (habituelle Aborte) ist das des Anitphospholipidsyndrom (APS), in dessen Rahmen die medikamentöse Hemmung der Blutgerinnung durch Heparine, die hauptsächlich auf das venöse System wirken, und niedrig dosiertem Aspirin (ASS 100), das hauptsächlich auf die Arterien wirkt, eine etablierte Methode zur Behandlung der Einnistungsstörungen ist.

Der zugrundeliegende Mechanismus ist wahrscheinlich die Verhinderung von Mikrothrombosen an der Einnistungsstelle. Darüber hinaus scheinen nieder-molekulare Heparine auch direkte Einnistungs-fördernde Effekte an der Gebärmutterschleimhaut zu haben.

Auch wenn der Effekt bislang nur für das Antiphospholipidsyndrom eindeutig nachweisbar ist, gibt es doch eine Reihe von Studien, die eine Einnistungsförderung auch ohne das Vorliegen eines APS oder nachgewiesener Gerinnungsstörungen nahelegen.

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg wird bei einer Vorgeschichte, die auf das Vorliegen von Einnistungsstörungen schließen lässt, die prophylaktische Gabe von Heparin und ASS 100 im Rahmen einer IVF/ICSI-Behandlung, einem Kryozyklus oder beim vorliegen habitueller Aborte mit Ihnen besprechen.

Die Befruchtung (Imprägnation) der menschlichen Eizelle durch ein Spermatozoon des Partners findet wenige Stunden nach dem Eisprung (Ovulation) im Eileiter statt.

Die Eizelle selbst ist nach dem Beenden der ersten Reifeteilung unmittelbar vor dem Eisprung nur für wenige Stunden befruchtungsfähig, während die Spermien des Partners im weiblichen Genitaltrakt bis zu 5 Tage funktionstüchtig bleiben können.

Das Spermatozoon verbindet sich mit Hilfe eins speziellen Proteins (ZP 3) an die Oberfläche (Zona pellucida) der Eizelle und setzt daraufhin ein im Spermienkopf gespeichertes Enzym (Akrosin) frei, das die Membran der Eizelle 'andaut' und das Eindringen des Spermiums ermöglicht. Sobald ein Spermatozoon die Membran passiert hat, wird die Membran durch Calciumströme für weitere Spermien unpassierbar gemacht. Dieser Mechanismus schützt vor einer Befruchtung mit mehreren Spermien (Polyspermieblock).

Etwa 18 Stunden nach der Befruchtung sind in der Eizelle die Vorkerne (Pronuclei) beider Partner mit dem jeweiligen genetischen Material als erstes morphologisches Zeichen sichtbar.

Man spricht vom Pronucleus (PN)-stadium. Wenige Stunden später verschmelzen diese Vorkerne zur Zygote. Der Embryo ist entstanden, der sich fortan durch Zellteilung und zunehmende Differenzierung weiterentwickelt.

Die embryonale Frühentwicklung erfolgt im Eileiter. Bis zum 8-Zellstadium am 3. Entwicklungstag sind die Zellen (Blastomeren) totipotent, d.h. aus jeder Zelle könnte theoretisch ein eigener neuer, genetisch identischer, Embryo entstehen.

Erst danach beginnt die Erbsubstanz abgelesen zu werden und die Zellen entwickeln sich zunehmend in die ihnen zugewiesene Richtung.

Vor der Einnistung des Embryos (Implantation), die im Blastozystenstadium etwa am 5. Entwicklungstag beginnt, muss die bereits weit entwickelte Blastozyste aus ihre Hülle (Zona pellucida) schlüpfen. Erst danach kann der Embryo in direkten Kontakt mit der Gebärmutterschleimhaut treten.

Eine häufige Ursache der ungewollten Kinderlosigkeit ist der beidseitige Eileiterverschluss, dem meist entweder eine frühere Eileiterentzündung (Adnexitis) oder eine Endometriose zugrundeliegt.

Die sicherlich häufigste Ursache in Deutschland ist eine zurückliegende Chlamydieninfektion, die häufig wenig Symptome bereitet und daher von den Frauen in vielen Fällen nicht bemerkt wird.

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg empfiehlt deshalb im Rahmen jeder Kinderwunschabklärung die Bestimmung der Chlamydienantikörper, die eine frühere Chlamydieninfektion anzeigen.

Eine Endometriose kann nur durch eine Bauchspiegelung diagnostiziert werden.

Aus diesem Grund empfiehlt das Kinderwunschcentrum Nürnberg die Durchführung einer diagnostischen Laparoskopie, wenn im Rahmen der Kinderwunschtherapie nicht rasch eine Schwangerschaft eintritt.

Der Goldstandard der Eileiterdiagnostik ist die Bauchspiegelung mit Blaudurchspülung der Eileiter (Chromo-Laparoskopie).

Die Bauchspiegelung erfolgt in der Klinik unter Vollnarkose. Dabei wird eine Optik über den Nabel in den Bauch eingeführt und zunächst festgestellt ob krankhafte Veränderungen im Bauchraum (Endometriose, Uterus myomatosus, Verwachsungen etc.) vorliegen. Ist dies der Fall, können solche Veränderungen in derselben Sitzung korrigiert werden.

Dann wird eine Methylenblau-Lösung durch die Gebärmutter in die Eileiter gespült und unter Sicht festgestellt, ob die Eileiter problemlos durchgängig sind, oder ob ein Eileiterverschluss vorliegt.

In der Regel wird gleichzeitig auch eine diagnostische Gebärmutterspiegelung (Hysteroskopie) durchgeführt, um eventuelle Veränderungen in der Gebärmutterhöhle (Uterus myomatosus, Polypen, Septen etc.) festzustellen, oder Strukturen zu erkennen, die die Gebärmutterhöhle einengen und zu Einnistungsstörugen des Embryos führen könnten.

Ultraschalluntersuchung der Eileiterdurchgängigkeit (HyCoSy)

Bei einer unauffälligen Vorgeschichte steht alternativ auch die Eileiterabklärung per Ultraschall (Hystero-salpingo-Kontrast-sonographie, HyCoSy) zur Verfügung.

Hier wird ohne Narkose auf dem gynäkologischen Stuhl eine Zuckerlösung durch die Eileiter gespült und mit Ultraschall geprüft, ob die Eileiter durchgängig sind.

Die HyCoSy zeigt allerdings nur Tendenzen auf und ist kein echter Ersatz für die Bauchspiegelung, da keine direkte Sicht besteht und die Ergebnisse deshalb gelegentlich nicht eindeutig sind. Eine Endometriose oder Verwachsungen können zudem nicht ausgeschlossen werden.

Die Erfolgsraten der IVF/ICSI-Therapie sind in den letzten Jahren deutlich gestiegen. So sind bei Patientinnen, die jünger als 35 Jahre alt sind, Schwangerschaftsraten von 40-45% möglich. Mit steigendem Lebensalter sinkt die Erfolgsrate der IVF/ICSI-Therapie allerdings deutlich.

Im 40. Lebensjahr sind Schwangerschaftswahrscheinlichkeiten von 22% pro Zyklus statistisch akzeptabel, während die Schwangerschaftsrate mit 44 Jahren auf nur noch 7 % abnimmt.

Im Durchschnitt aller Altersgruppen liegt die Schwangerschaftsrate pro Embryotransfer derzeit bei ca. 30% pro Zyklus, die Abortrate bei 15.6%. Jede 5. Schwangerschaft ist eine Zwillingsschwangerschaft, während Drillinge mit 0.6% inzwischen selten geworden sind.

Die IVF/ICSI-Behandlung ist immer noch eine recht neue Methode, auch wenn weltweit inzwischen mehr als 1 Million Kinder nach IVF oder ICSI geboren worden sind, weshalb es wichtig ist, die Risiken dieser 1978 erstmals erfolgreich durchgeführten Therapie zu untersuchen und die Patientenpaare ausführlich über mögliche Probleme zu informieren.

Insgesamt bietet die IVF/ICSI-Behandlung eine sehr sichere Behandlung.

Risiken für die Patientin

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Die gefährlichste akute Komplikation der IVF/ICSI-Therapie für die Patientin ist das ovarielle Überstimulationssyndrom (OHSS).

Die Gefahr einer Überreaktion der Eierstöcke auf die Stimulationsbehandlung mit Gonadotropinen ist vor allem bei jungen Patientinnen mit hoher ovarieller Reserve in den Eierstöcken gegeben. Besonders gefährdet sind Frauen mit polycystischen Ovarien (PCO-Syndrom) mit sehr hohen Serumspiegeln an Anti-Müller-Hormon (AMH).

Da das AMH ein sehr guter Risikomarker für das Überstimulationssyndrom ist, empfiehlt das Kinderwunschcentrum Nürnberg vor jeder IVF/ICSI-Therapie die Bestimmung eines aktuellen AMH-Werts.

Wenn sehr viele Eibläschen im Rahmen der Stimulation heranreifen, verursachen diese einen hohen Cytokin-Spiegel. Insbesondere dem VEGF (Vascular Endothelian Growth Factor) scheint hier eine Schlüsselrolle zuzukommen. Erst nach dem Auslösen des Eisprungs mit einem hCG-Präparat führt ein hoher VEGF-Spiegel dazu, dass die Blutgefäße durchlässig werden und Flüssigkeit aus den Blutgefäßen in den Bauchraum verlagert wird. Dieses "Bauchwasser" (Aszites) kann ein Spannungsgefühl und Schmerzen verursachen. Die größte Gefahr des OHSS ist das "Eindicken des Blutes", das im Extremfall zur Bildung von Blutgerinnseln (Thrombosen) und Embolien führen kann.

Obwohl ein Überstimulationssyndrom statistisch nach einer von 200 Punktionen auftritt, sind die schweren Komplikationen glücklicherweise sehr selten.

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg achtet zur Vermeidung einer Überstimulation neben der Verwendung möglichst niedriger Dosen an Gonadotropinen auf die routinemäßige Anwendung des "Antagonistenprotokolls", das die niedrigste Überstimulationsrate aufweist.

Außerdem empfehlen wir jeder Patientin nach einer Punktion auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Bei Hoch-Risiko-Patientinnen gibt es darüber hinaus die Möglichkeit der Anwendung einer speziellen Auslösetechnik mit GnRH-Analoga, bei der alle befruchteten Eizellen eingefroren und den natürlichen Zyklus transferiert werden, um ein Überstimulationssyndrom weitgehend auszuschließen.

Risiken für das Kind

Mehrlingsschwangerschaften

Das zahlenmäßig wichtigste Risiko für das Kind ist sicherlich die Häufung von Mehrlingsschwangerschaften (Zwillinge, Drillinge).

Das Mehrlingsrisiko hängt direkt mit der Zahl der transferierten Embryonen zusammen. Die Mehrheit der IVF/ICSI-Zwillinge sind deshalb zweieiig. Eineiige Zwillinge kommen nach Blastozystenkultur auch etwas vermehrt vor.

Das Kinderwunschcentrum Nürnberg empfiehlt deshalb in aller Regel den Transfer von maximal zwei Blastozysten. So bleibt das Risiko auf maximal Zwillinge beschränkt.

Da das Drillingsrisiko stark altersabhängig ist, ist frühestens nach dem 40. Lebensjahr oder nach mehreren Versuchen der Transfer der in Deutschland maximal erlaubten drei Embryonen möglich.

Fehlbildungsraten bei Kindern nach IVF/ICSI

Die Metaanalyse aller weltweit vorhandenen Studien mit inzwischen fast 100.000 geborenen Kindern nach einer IVF- oder ICSI-Therapie im Vergleich zu 3,87 Millionen Kontrollkindern zeigt, dass eine kleine, aber statistisch signifikante Erhöhung der Fehlbildungsrate bei den Kindern nach assistierter Reproduktion (IVF und ICSI gleichermaßen) vorliegt.

Es gibt kein spezifisches Fehlbildungssyndrom nach IVF/ICSI, viel mehr kommen alle Fehlbildungen geringfügig häufiger vor als bei natürlicher Empfängnis.

Nach wie vor ist aber unklar, ob die IVF/ICSI-Behandlung tatsächlich der Grund für diese Korrelation ist, oder ob hier "Äpfel mit Birnen" im großen Stil verglichen werden.

Nach heutigen Kenntnissen ist es aber nicht auszuschließen, dass ein gewisser Teil der beobachteten Fehlbildungen tatsächlich auf die Stimulationstherapie oder die Embryokultur zurückzuführen ist.

Das Einfrieren befruchteter oder unbefruchteter Eizellen (Social Freezing) und die Kryokonservierung von Embryonen in flüssigem Stickstoff, scheint das Fehlbildungsrisiko aber nicht zusätzlich zu erhöhen.

Die psycho-motorische und psycho-soziale Frühentwicklung von nach IVF oder ICSI geborenen Kindern verläuft den Studien zufolge völlig unauffällig.

Eine Störung des Zuckerstoffwechsels kann auch ohne das Vorhandensein eines manifesten Diabetes mellitus mitverantwortlich für einen unerfüllten Kinderwunsch sein.

Häufig findet sich eine Insulinresistenz, die eine unmittelbare Vorstufe eines Diabetes mellitus darstellt. Bei Risikopatientinnen empfiehlt das Kinderwunschcentrum Nürnberg deshalb grundsätzlich die Untersuchung auf eine Störung im Zuckerstoffwechsel.

Ein Risiko besteht vor allem für Frauen mit polycystischem Ovar (PCO)-Syndrom, Frauen mit erhöhtem Körpergewicht am Bauch ("Apfeltyp") und Frauen mit Diabetes in der Familienvorgeschichte. Frauen mit Übergewicht am Gesäß ("Birnentyp") sind weniger betroffen.

Wir empfehlen in solchen Fällen in erster Istanz die Bestimmung des HOMA-Index. Werte über 2 weisen auf das Vorhandensein einer Insulinresistenz hin.

Wichtig ist, dass die Blutentnahme zur Bestimmung des HOMA-Index unbedingt nüchtern erfolgen muss!

Beim Nachweis einer Insulinresistenz oder eines Diabetes mellitus muss eine Beratung über die Zusammensetzung der Ernährung, einer adäquaten sportlichen Betätigung und ggf. einer Therapie mit Metformin erfolgen.

Beim Vorliegen einer Insulinresistenz sollte immer der "Königsweg" favorisiert werden: Bei Übergewicht ist das der Versuch einer Gewichtsreduktion durch Ernährungsumstellung und gleichzeitiger sportlicher Betätigung. Bei der Insulinresistenz ist neben dem sinnvollen Ausdauertraining auch zu Muskelaufbautraining (Fitness-Studio) zu raten, da hierdurch meist die Insulinresistenz effizient behandelt werden kann.

Allein in dem Fall, dass sich diese Änderung des Lebensstils nicht als ausreichend wirksam erweist, ist die medikamentöse Einstellung mit Metformin sinnvoll.

Metformin ist ein Insulinsensitizer, der seit vielen Jahren erfolgreich bei Patienten mit Typ-II-Diabetes eingesetzt wird. Auch die Insulinresistenz ist inzwischen eine gut etablierte Indikation für die Metformin-Therapie. Allerdings ist Metformin nur für den Typ-II-Dabetes zugelassen.

Der Einsatz bei Insulinresistenz ist deshalb eine so genannte "off-label-Indikation" und muss deshalb bei Insulinresistenz grundsätzlich auf Privatrezept verordnet werden.

Beim Vorliegen einer Insulinresistenz verbessert Metformin nachgewiesenermaßen wichtige klinische Parameter, wie die Konzentrationen an männlichen Geschlechtshormonen, erhöht die Rate an Eisprüngen und verbessert auch die vermehrte Körperbehaarung (Hirsutismus).

Auch wenn die Metaanalysen aller großen Studien zeigt, dass Metformin allein zwar zu einer Tendenz, aber nicht zu einer signifikanten Erhöhung der Lebendgeburtenrate führt, sollte bei Kinderwunsch und Insulinresistenz primär Metformin eingesetzt werden, da Metformin das Ansprechen auf einfache Stimulationsverfahren, wie die ovarielle Stimulationstherapie mit Clomifen signifikant verbessert.

Vor allem vor einer geplanten IVF/ICSI-Therapie bei PCO-Patientinnen mit Insulinresistenz, empfiehlt das Kinderwunschcentrum Nürnberg die Einstellung auf Metformin, da so die bei dieser Patientinnengruppe sonst hohe Rate an ovariellen Überstimulationssydromen (OHSS) signifikant gesenkt werden kann.

Unter einer Ovarialinsuffizienz versteht man das insuffiziente oder ausbleibende Heranreifen von Eibläschen (Follikeln) im Eierstock. In ihren verschiedenen Ausprägungsarten ist sie einerseits eine häufige Ursache des unerfüllten Kinderwunsches und andererseits von Zyklusstörungen aller Art.

Die Diagnostik der Ovarialinsuffizienz gehört zur Basisdiagnostik bei jeder Kinderwunschpatientin und erfolgt durch Hormonbestimmungen und die Beobachtung eines natürlichen Zyklus (Diagnostischer Zyklus).

Ursachen der Ovarialinsuffizienz

Vier unterschiedliche Störungen des Hormonhaushaltes führen häufig zu einer fehlenden oder verzögerten Follikel- und Eizellreifung. Als Beispiel kann eine Erhöhung des Prolaktins, das für die Milchbildung in der Brustdrüse zuständig ist, ursächlich sein (Hyperprolaktinämie). Diese ist während Schwangerschaft und Stillzeit normal, kommt aber auch außerhalb der Schwangerschaft häufig vor. Ist dies der Fall, muss die Einnahme von Medikamenten und die Schilddrüse abgeklärt werden. Zusätzlich sollte ggf. eine Kernspintomographie der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) veranlasst werden. Daneben liegen häufig erhöhte Werte an männlichen Geschlechtshormonen vor (Hyperandrogenämie, Polycystisches Ovar (PCO)-Syndrom), welche nicht selten mit kleinen Zysten in den Eierstöcken (PCO) und Störungen im Zuckerstoffwechsel (Insulinresistenz) verbunden sind. Hier sollte dringend eine gynäkologisch-endokrinologische Abklärung und eine adäquate Therapie erfolgen. Eine angeborene oder erworbene Schädigung der Eierstöcke (primäre Ovarialinsuffizienz) erkennt man am erhöhten Gonadotropinspiegel (FSH, LH) im Serum bei gleichzeitig reduzierten AMH-Spiegeln. Auch hier sollte bei Auffälligkeiten eine weiterführende Diagnostik erfolgen. Als letzter möglicher Faktor beeinflussen Unter- oder Übergewicht (Körpergewicht und Schwangerschaft), exzessiver Sport, Medikamente und Stress das hormonelle Gleichgewicht. Diese Ursachen stören die normale Freisetzung des Faktors GnRH (= LH-RH) und führen zum Krankheitsbild der hypothalamischen Ovarialinsuffizienz. Darüber hinaus sollte immer an eine Schilddrüsenstoffwechselstörung gedacht werden.

Schweregrade einer Ovarialinsuffizienz

Beim Auftreten einer der oben aufgeführten Störungen der Follikelreifung kommt es im leichten Fall zunächst zu einer Gelbkörperschwäche (Corpus luteum Insuffizienz), bei der der Follikel zwar noch reift und springt, aber der entstehende Gelbkörper nicht optimal ist und unzureichend hohe Mengen an Gelbkörperhormon (Progesteron) produziert. Bei schwereren Störungen bleibt der Eisprung aus (Anovulation) oder die Follikelreifung sistiert vollständig, was in der Regel zum Ausbleiben der Menstruationsblutung führt (Amenorrhoe). Die Übergänge zwischen den einzelnen Schweregraden sind fließend.

Alle Grade einer Ovarialinsuffizienz sollten unabhängig vom Vorhandensein von Kinderwunsch untersucht und abgeklärt werden.

Eine Behandlung ist in der Regel möglich und erfolgt je nach Ursache entweder mit Medikamenten oder mit einer ovariellen Stimulationstherapie (Ovarielle Stimulationstherapie mit Clomifen, Ovarielle Stimulationstherapie mit Gonadotropinen oder der GnRH-Pumpe). Zusätzlich ist es häufig sinnvoll, die Lutealphase mit Progesteron zu substituieren.